医疗器械注册 申请对无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械产品注册申报资料的一般要求。申请人应当根据产品的特性确定本指导原则各项要求的适用性，并依据产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　对无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械产品注册的研究要求，至少应当包含如下内容：

　　1.材料表征

　　结合材料属性和工艺流程，分别表征打印前、打印后和终产品材料的化学成分和组成、微观结构、力学性能等，明确各项性能指标的符合标准。

　　2.产品结构和机械性能

　　表征产品的结构。例如采用体视学方法、Micro-CT等表征3D打印多孔结构，明确关键特征参数，如孔单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙渐变梯度、内部连通性、多孔结构的厚度等。

　　医疗器械注册代理根据医疗器械的材料属性和预期用途，应当进行产品动静态力学性能测试，如刚度、屈服强度、极限强度、蠕变/粘弹性、疲劳和磨损等。个性化增材制造产品可以采用与传统制造工艺产品相同的测试方法，可根据产品适用的相关指导原则、标准要求确定需要的功能试验项目、试验方法。

　　应当使用等效模型进行机械试验。等效模型应当与申报产品经过所有相同的打印、打印后处理、清洗、灭菌等工艺步骤，且满足临床预期的结构和尺寸要求。提供等效模型确定的合理性论证，如使用3D计算机模拟(如有限元分析)等方法。

　　3.生物相容性

　　医疗器械注册代办申报产品的生物相容性评价应当按照GB/T 16886.1—2011《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》(国食药监械〔2007〕345号)中的审查要点进行风险评价，在缺乏相关数据时，应当进行必要的生物相容性试验。

　　4.清洗和灭菌

　　清洗工艺验证和灭菌工艺验证应当根据产品特点选择最差情况，如清洗工艺验证中考虑材料残留，灭菌工艺验证中考虑表面积、孔隙率、孔径等影响微生物负载的因素。论证清洗验证方法的有效性，必要时应当采用破坏性试验对其清洗方法进行验证。考虑到增材制造工艺的复杂性，其多孔结构的清洗工艺验证应当由注册申请人完成。

　　对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。对于经湿热灭菌的产品，需提供灭菌工艺参数及验证报告，具体可参考GB 18278系列标准。

　　对于非灭菌包装的终产品，应当明确推荐采用的灭菌方法并提供确定依据，建议参考WS310.2-2016《医院消毒供应中心 第2部分：清洗消毒及灭菌技术操作规范》。采用其他灭菌方法的应当提供方法合理性论证和工艺确认及过程控制报告。

　　5.产品有效期和包装

　　医疗器械产品注册办理申报产品应当参照现行有效的《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则(2017年修订版)》(国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号)提供产品货架有效期的验证资料。货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中应明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。老化试验后需要对包装完整性和包装强度的评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则应当提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品应当分别提供验证资料。

　　医疗器械产品注册代理对于非灭菌产品，货架有效期的确定应当建立在科学试验的基础上，如稳定性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，申请人在申报产品注册时应当提供产品有效期的验证报告及内包装材料信息。

　　个性化医疗器械的有效期还应当满足临床交付时限的要求。

　　6.动物实验

　　6.1实验设计原则

　　如无法论证申报产品的关键性能指标(如理化性能、多孔结构特征等)、适用范围与境内已上市产品具有一致性，可以使用适当的动物模型对产品性能进行临床前评价。以观察多孔结构产品骨整合效果为例，临床前动物实验的设计应当考虑如下几个方面：

　　6.1.1动物模型的选择：选择的动物模型应当能代表该产品的适用范围/适应症、推荐使用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对实验结果的影响。动物模型应当选择骨骼成熟的动物。动物模型使用遵循预期用途的近似原则。

　　6.1.2实验分组：实验设计应当进行合理分组，注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。可包括实验组、同类产品对照组、假手术组。

　　6.1.3对照样品的选择：可选用境内已上市同类产品作为同类产品对照组的样品，建议对照样品的形状、尺寸、适用范围与实验样品近似。

　　6.1.4观察期的选择：应当根据产品预期用途(如骨整合情况)设置观察时间点，通常需设置多个观察时间点。

　　6.1.5观察指标的选择：根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况进行评价。

　　6.2实验报告应当包含的项目和内容

　　6.2.1实验目的

　　医疗器械产品注册代办申请人根据产品的设计特征和预期适用范围，确定实验目的。对于多孔结构产品，证明增材制造多孔结构可与周围骨形成骨整合。

　　6.2.2植入样品

　　提供实验样品和对照样品在理化表征、加工过程、灭菌方法等方面的比较信息，论述对照样品的选择理由。

　　6.2.3实验动物

　　提供动物的种属、品系、来源、年龄、性别、体重、饲养环境和条件、动物饮食、动物健康状况(包括意外死亡)等信息。综合考虑观察时间点、各时间点观察指标、各观察指标所需样本量，计算所需的实验动物数量。

　　6.2.4动物模型

　　提供建模方法和过程，动物模型需涵盖疾病模型、解剖部位、植入尺寸、产品使用方法等信息。论述动物模型的选择理由。

　　6.2.5观察时间点

　　以列表的形式描述各观察时间点的观察指标。

　　6.2.6取样与样品制备

　　描述取样方法，记录每一观察时间点的取样动物数量、取出植入物数量。说明采用的组织学切片制备技术，图像分析软件的名称和版本号。

　　6.2.7实验结果

　　包括肉眼和显微镜观察。包括影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况。

　　6.2.8结果评价

　　报告应当包括对实验样品和对照样品植入后新骨形成、局部组织反应的综合评价及比较。

　　对无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册办理技术要求：

　　办理医疗器械注册产品技术要求应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)进行编写。同时结合产品具体适用的指导原则或者相关国家标准、行业标准以及产品特点，明确保证产品安全、有效、质量可控的各项性能指标和检验方法。如对于髋关节假体，应当同时参考《髋关节假体系统注册技术审查指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2017年第23号)和YY 0118的相关要求编写产品技术要求。

　　医疗器械注册证申请产品技术要求中指标应当针对终产品制定，且性能指标不应当低于产品适用的强制性国家标准和/或强制性行业标准，检验方法应当优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法，包括推荐性标准，应当注明相应标准的编号和年代号。

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