关于医疗器械一次性使用无菌导尿管产品注册的审评要求

　　一、前言

　　一次性无菌导尿管在临床广泛应用于手术、尿潴留、尿道损伤、良性前列腺增生症、膀胱肿瘤等患者，按用途可分为留置导尿管和间歇导尿管，按照原材料可以分为金属和高分子，由于尿道疼痛和触觉、压力感受神经分布丰富，导尿术会引起黏膜损伤及导尿管本身带来的疼痛、刺激、恐惧等问题。为提高导尿成功率，同时减轻不适感，临床常配合使用润滑剂或者表面涂层，提高表面润滑性。

　　在提交医疗器械注册申报资料时需要安全性、有效性文件林林总总，申请人容易出现疏忽和遗漏。本文对导尿管的监管类别、常用润滑剂和涂层的临床应用进行综述，对在注册申报时需要考虑的问题进行系统思考，希望对此类医疗器械注册及技术审评工作有助益。

　　二、监管类别

　　根据原国家食品药品监督管理总局于2017年8月31日发布的《医疗器械分类目录》(以下简称新《分类目录》)，导尿管的监管类别为14-05-03，自2018年8月1日起施行。根据导尿管是否带有润滑剂或者涂层、润滑剂或涂层的成分或者发挥作用的原理不同，可以划分为不同的注册单元。涂层表面改性处理方式或表面结构不同而影响产品安全有效的，原则上划分为不同的注册单元。产品的主要材料、结构组成、适用范围相同但润滑剂不同，且能够导致产品性能指标不同时，原则上划分为不同注册单元[17]。因此，根据结构和组成不同分以下四种进行管理,第一种为一般采用高分子材料制成，部分头端固定有球囊，如:含药导尿管,管理类别为Ⅲ类(药械组合产品)。第二种管身上涂有银盐或抗菌成分等涂层，如:硝酸银亲水涂层导尿管，管理类别为Ⅲ类。第三种可将头端插入膀胱，并向体外导尿，部分管身上涂有润滑涂层(不含药物、银盐或抗菌成分涂层)，浸湿后便于插入，减轻插管痛苦。以上三种均为无菌提供，一次性使用。如无球囊导尿管、双腔球囊导尿管、三腔球囊导尿管、硅橡胶导尿管、橡胶导尿管、导尿管、硅橡胶带囊尿道导管、尿道导管、双气囊三腔导管、无菌梅花头导尿引流管、气囊导尿管、双囊四腔导尿管、医用橡胶导尿管、乳胶导尿管、多腔球囊导尿管、测温导尿管、乳胶菌状导尿管、单腔导尿管、双腔气囊导尿管、间歇性导尿管，管理类别为Ⅱ类。第四种采用金属材料制成，不含润滑液，非无菌提供，如：金属导尿管、非无菌导尿管，管理类别为Ⅰ类。在提交医疗器械产品注册申报资料时需要明确分类目录中所属类别及要求。

　　三、导尿管润滑剂的常见种类

　　一次性无菌导尿管按照形状和用途可分为双腔导尿管和三腔导尿管，导尿管材质需要有良好的强度、抗扭结性、生物相容性、灭菌和包装适应性，原材料多为高分子。常用材质有天然乳胶、硅胶、全硅橡胶、硅化乳胶、聚氨酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚酰胺，这些材料的疏水性使表面润滑性较差，采用润滑剂对表面进行处理能够减轻疼痛、增加留置成功率。

　　(一)传统常规润滑剂

　　传统常规使用的润滑剂有石蜡油和硅油。液体石蜡油作为常规导尿润滑剂,虽然操作简单、润滑作用明显,但是不易排出、易黏附和堵塞在尿道和尿道开口的腺体通道上，易形成尿道狭窄，诱发尿路感染[1]。二甲基硅油的副作用报道也日渐增多[2]。

　　(二)激素类

　　相比传统润滑剂，激素类具有无刺激、无腐蚀、价格低廉等特点，尿道表面为移行上皮和固有层结缔组织，几乎不会因为吸收导致激素样副反应。如己烯雌酚能够激活蛋白合成酶系统,使浅表细胞发生角化,促进黏膜生长,所以相比矿物油之类的润滑剂无刺激性[3]。黄体酮注射液属于无菌油剂溶液，从安瓿中直接取用，无须干热灭菌和其他灭菌法，精制茶油性能稳定，不良反应极少，效果优于石蜡[4]。

　　(三)麻醉药物类

　　麻醉药物类润滑剂作为局麻药减轻导尿时的疼痛感、黏膜水肿等不良刺激引起的应激反应，直接作用于尿道局部神经细胞膜上，稳定神经组织细胞膜，阻断黏膜下神经末梢冲动产生和传导，能够减轻导尿时的恐惧感和不适感，减少留置导尿并发症。如利多卡因[5]、丁卡凝胶[6]、盐酸奥布卡因凝胶[7]、盐酸达克罗宁[8]。

　　(四)消毒剂类

　　常用消毒剂碘伏代替无菌石蜡油进行润滑导管后，尿路感染发生率明显降低，同时降低菌血症、败血症及其相关的死亡率[9，10]。其杀菌原理是碘对细菌微生物的碘化和氧化作用，对大肠杆菌、葡萄球菌、变形杆菌、克雷杆菌属、假单胞菌属均有效，还有芽孢、病毒、原虫、霉菌。

　　(五)凝胶类

　　常联合其他类物质共同发挥作用，如透明质酸钠无毒、低免疫反应、高生物相容、生物可分解、人体可吸收的特点，采用层层组装方式与微凝胶负载抗菌药物如抗生素或者银离子的导尿管能够避免感染的发生[11，12]。含镇痛剂凝胶还能减轻全麻手术患者苏醒期躁动程度[13]。

　　(六)无菌水

　　无菌水常与带有涂层的导尿管配合使用，增加导尿管表面亲水性和润滑度。带有水凝胶、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)涂层可直接用无菌水进行润滑，但需考虑涂层脱落和吸收的风险[14，15]。

　　(七)其他

　　也有上述几种润滑剂的混合物，如舒泰，含有1%盐酸丁卡因、甘油、黄原胶、二甲基硅油、尼泊金甲、乙脂食用香精及蒸馏水[16]。

　　四、导尿管涂层的常见种类

　　PVP涂层与管壁结合牢固,以其良好的表面润滑性和附着持久性在临床应用广泛，诸如PVP涂层、西罗莫司涂层、银离子和表面麻醉凝胶涂层、加替沙星联合黄柏水凝胶涂层、硅胶涂层等。

　　五、风险评估

　　导尿管各种润滑剂以其物理润滑特性为主，以药理学发挥作用的需要与药审中心进行联合审评。在临床应用过程中选择不合适，就会有气囊破裂、破损、导尿管滑脱、断裂、尿道狭窄、损伤、感染、堵塞和疼痛等不良事件的发生。为避免导尿管破囊、导尿管滑脱等不良事件发生，以乳胶为材质的导尿管需要避免使用亲油类润滑剂，如石蜡。而乳胶类和硅胶类推荐使用二甲基硅油。不同材质本身风险不同,如天然乳胶易致过敏,聚氨酯材质需考虑其中TDI/MDI限量要求和致癌性、聚氯乙烯需考虑增塑剂DEHP的生殖毒性[18，19]。配合使用润滑剂时观察不良反应需要排除导尿管因素。标签或者说明书缺陷、器械管理不善均会带来不可避免的损失和风险，如生产润滑剂的企业资质和认证的问题、属性界定的问题、不同生产工艺加工过程中小分子物质或残留单体的问题等等。已获批上市各种润滑剂，种类繁多、功效各异，但却存在各种弊端和风险，涂覆的润滑剂是暂时的,容易脱落或者溶解吸收,不仅降低润滑性,而且给人体血液、淋巴、组织间液引入外来物质，带来潜在的风险。对于上市后不良事件监测、分析和管理，降低润滑剂使用过程中各种风险势在必行。

　　六、涉及的国标、行标、指导原则、条例通告

　　导尿管适用标准YY0325《一次性使用无菌导尿管》，金属导尿管适用ISO7153、ISO9626，在准备注册申报资料时需要符合《一次性使用无菌导尿管产品注册技术审查指导原则》、《医疗器械产品技术要求编写指导原则》、《医疗器械临床评价技术指导原则》、GB/T16886《医疗器械生物学评价系列标准》、GB/T14233《医用输液、输血、注射器具检验方法》、YY/T 0313《医用高分子制品包装、标志、运输和贮存》、YY 0466《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号》。按照不同结构组成和特点划分不同注册单元的需要依照国家药监局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告。对于是否需要进行临床试验进行临床评价，需参照《关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告(2014年第12号)》、《关于发布第二批免于进行临床试验医疗器械目录的通告(2016年第133号)》、《关于发布第三批免于进行临床试验医疗器械目录的通告(2017年第170号)》。

　　七、临床评价

　　普通导尿管结构简单、产品成熟，管理类别为Ⅰ类的进行备案不需要进行临床评价，为Ⅱ类的大部分列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》(以下简称《目录》)产品豁免临床试验，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。除此以外，同品种医疗器械是指与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品。申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响，可视为基本等同[20]。对于管理类别为Ⅲ类的导尿管，采用临床前评价不足以预估风险的需要进行随机、对照、非劣效、双盲临床试验，除了需要符合《医疗器械临床评价技术指导原则》以外，还需要对每种涂层或者润滑剂的利弊进行观察和分析，诸如润滑剂在有效期前是否变质、能够正常发挥功效;涂层或者润滑剂是否和导尿管反应，在尿液的浸泡下是否容易脱落、吸收。观察导尿管不同留置时间条件下的完整程度、不良事件发生情况进行搜集和统计分析。

　　八、结语

　　导尿管虽然属于较成熟、风险相对较低的产品，但由于与其配合使用的润滑剂或涂层成分、功能不同，对其审评过程中，安全性及有效性的考虑需要有针对性，除了适用的国家标准、行业标准，还有需要满足的物理、化学、生物性能，以及对产品有别于其他普通产品存在的风险点进行评价，配合和依据注册单元划分规则进行申报，以利于产品顺利上市。

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