医疗器械注册临床试验疑点问题解答：

　　医疗器械临床试验答疑一：

　　A、开展平行对照临床试验时，如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品，是否可选择相似产品作为对照产品?

　　答：开展平行对照临床试验时，如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品，可综合考虑产品设计特征、临床试验前研究结果、风险受益分析、临床试验目的、临床试验评价指标和随访时间等因素，考虑选择疗效和安全性已得到公认、适用范围与试验器械相同、临床试验设定的评价指标与试验器械具有可比性的已上市相似产品作为对照产品。

　　B、已有境外医疗器械临床试验数据的产品，如境内也有已发布的相应产品的临床试验指导原则，此时产品境外临床试验数据是否必须完全满足境内相应指导原则要求?

　　答：境外进行的临床试验可能符合试验开展所在国家(地区)的技术审评要求，但不一定完全符合我国相关审评要求。例如进行临床试验设计时，有些国家仅要求临床试验能够得出器械性能达到某一观察终点的结论。但在我国申报注册时，可能要求该器械性能达到多个观察终点才可确认其有效性，且医疗器械的安全性有适当的证据支持。若国家药品监督管理局发布特定医疗器械的技术审评指导原则中含有对其临床试验的相关要求，该器械境外临床试验应考虑有关要求，存在不一致时，应提供充分、合理的理由和依据。

　　C、 接受境外医疗器械临床试验数据时，是否境外临床试验数据中一定需要包括华人试验数据?

　　答：接受境外医疗器械临床试验数据时，境外临床试验数据中不一定需要包括华人试验数据。根据《接受医疗器械境外临床试验数据指导原则》，可能对临床试验结果产生影响的因素不仅限于人种差异，需根据产品特性综合考虑受试人群差异、临床试验条件差异等的影响。虽然已知这些因素客观存在并会对临床试验产生一定的影响，但对各因素影响程度的判定还应结合拟申报器械的特性、临床试验目的等进行。根据医疗器械发展现状、临床使用经验、以及对相关疾病和诊疗方法的认知，能够对大部分医疗器械的临床试验数据所产生的影响判定出不具有实际临床意义时，可不要求逐一证明。能够确定某些因素对临床试验数据产生有临床意义的影响时，或难以判定某些因素对临床试验数据是否产生有临床意义的影响时，申请人应阐明降低或消除各项差异影响所采用的方法，如可根据需要考虑进行对受试人群进行亚组设计，或对已有的临床试验数据进行亚组分析。

　　D、 列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械是否必须在境内开展临床试验?

　　答：根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械，可以根据本指导原则提交境外临床试验数据。在遵循伦理原则、依法原则和科学原则的基础上，境外临床试验数据如符合我国注册相关技术要求，数据科学、完整、充分，可不在境内开展临床试验。

　　医疗器械临床试验答疑二：

　　A、若注册产品中包括A和B两个型号，申办者是否可选择典型型号A型号开展临床试验?

　　答：可以选取典型型号A开展临床试验，对于未开展临床试验的型号B,应详述B型号与A型号的相同性和差异性，评价差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响。

　　B、临床检验器械临床试验设计中计算样本量时，是否可以参照《医疗器械临床试验设计指导原则》?

　　答：可以，《医疗器械临床试验设计指导原则》适用范围明确本指导原则适用于产品组成、设计和性能已定型的医疗器械，包括治疗类产品、诊断类产品，不包括体外诊断试剂。因此，临床检验器械在临床试验设计计算样本量时可以参照该指导原则相关要求。

　　医疗器械临床试验答疑三：

　　1、通过同品种医疗器械临床数据进行临床评价时，如果选取其他注册人的产品作为同品种医疗器械进行对比，生产工艺、临床数据等资料需不需要获取同品种医疗器械注册人的授权?

　　答：根据《医疗器械临床评价技术指导原则》(总局通告2015年第14号)，对于通过同品种医疗器械临床数据进行分析评价的要求中，明确数据应是合法获得的相应数据。《食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》(食药监[2015] 247号)基于数据应合法获得，规定依据《导则》第六条开展临床评价的，如使用了同品种医疗器械的生产工艺、临床数据等资料，申请人应提交同品种医疗器械生产工艺、临床数据等资料的使用授权书。《医疗器械注册管理法规解读之五》对于医疗器械临床评价数据授权要求进行了进一步解读，对于拟使用的同品种医疗器械非公开数据等提出授权要求，以保证数据来源的合法性;使用公开发表的数据，如公开发表的文献、数据、信息等，不需取得授权。因此，通过同品种医疗器械对比进行临床评价时，若选取其他注册人的产品作为同品种医疗器械，数据如果来自公开数据、试验测量、行业共识等，可不要求提供数据使用授权书。

　　2、《医疗器械临床评价技术指导原则》中关于同品种医疗器械的判定，提出十六项对比项目，需要逐项对比吗?

　　答：《医疗器械临床评价技术指导原则》中提到“与每一个同品种医疗器械进行对比的项目均应包括但不限于附2列举的项目”同时指出“若存在不适用的项目，应说明不适用的理由”，附录2列举了包括基本原理、安全性标准、符合的国家标准、行业标准、适用范围等项目。申请人在进行对比时，应充分考虑产品的设计特点、关键技术、适用范围和风险程度等，选择对比项目并阐述理由，例如超声理疗设备比对应重点考虑设备的结构组成、基本原理、主要性能指标、关键部件(主要指探头或治疗头)、预期用途等，对于生产工艺、使用方法等，由于生产工艺对该产品的安全有效性的影响可通过其他项目的对比进行评价，使用方法对于同类产品基本相似，可不进行对比。

　　3、 某产品从II类升到III类，类别调整后的产品可采用自身临床数据作为同品种临床数据进行临床评价吗?

　　答：可以，但应充分收集其作为II类产品时的上市前和上市后数据，进行合理地总结和分析。主要关注申报产品是否在正常使用条件下，产品可达到预期性能;与预期受益相比较，产品的风险是否可接受;产品的临床性能和安全性是否均有适当的证据支持。

　　4、按照同品种医疗器械临床数据进行临床评价时，如检索不到同品种医疗器械的临床文献怎么办?

　　答：同品种医疗器械临床数据的收集、分析与评价，根据申报产品设计特点、关键技术、适用范围和风险程度的不同，具有不同作用，包括确认同品种医疗器械的安全有效性是否已得到临床公认，风险受益是否在可接受范围内;充分识别同品种医疗器械的临床使用风险，为申报产品的风险受益分析提供信息;通过临床数据确认非临床研究的剩余风险;为部分非临床研究(如台架试验)测试结果的评价提供临床数据等。

　　同品种产品临床数据除了临床文献数据，还包括临床经验数据和临床试验数据，临床经验数据包括已完成的临床研究数据集、不良事件数据集和与临床风险相关的纠正措施数据集，其中不良事件数据集可以通过监管机构上市后的投诉、不良事件公开获取。

　　此外，申请人还需确认选取的同品种产品是否为同类产品中临床关注度较高的、安全有效性已得到公认的产品，以及文献检索策略是否恰当，能否保证检索的全面性。

　　5、单组目标值医疗器械临床试验设计中，目标值的定义和构建原则是什么?

　　答：与目标值比较的单组设计需事先指定主要评价指标有临床意义的目标值，通过考察单组临床试验主要评价指标的结果是否在指定的目标值范围内，从而评价试验器械有效性/安全性。由于没有设置对照组，单组目标值设计的临床试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。

　　目标值是专业领域内公认的某类医疗器械的有效性/安全性评价指标所应达到的最低标准，包括客观性能标准(Objective performance criteria，OPC)和性能目标(Performance goal，PG)两种。目标值通常为二分类(如有效/无效)指标，也可为定量指标，包括靶值和单侧置信区间界限(通常为97.5%单侧置信区间界限)。对临床试验结果进行统计分析时，需计算主要评价指标的点估计值和单侧置信区间界限值，并将其与目标值进行比较。

　　目标值的构建通常需要全面收集具有一定质量水平及相当数量病例的临床研究数据，并进行科学分析(如Meta分析)。随着器械技术和临床技能的提高，OPC可能发生改变，需要对临床数据重新进行分析以确认。

　　6、 器械临床试验若采用平行对照设计，对照产品的选择原则是什么?

　　答：对于治疗类产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。标准治疗方法包括多种情形，其中包括药物治疗等。在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，此时，尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认，试验设计可根据具体情形，考虑标准治疗方法对照或安慰对照，申请人需充分论证对照的选取理由。

　　7、医疗器械临床试验中的样本量如何确定?

　　答：试验样本量以试验的主要评价指标来确定。需在临床试验方案中说明确定样本量的相关要素和样本量的具体计算方法。

　　确定样本量的相关要素包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值δ(如适用)、主要评价指标的相关参数(如预期有效率、均值、标准差等)、Ⅰ类错误率α和Ⅱ类错误率β以及预期的受试者脱落比例等。

　　主要评价指标的相关参数依据已公开发表的资料或探索性试验的结果来估算，需要在临床试验方案中明确这些估计值的来源依据。如主动脉覆膜支架的非劣效试验设计，一般建议α取双侧0.05，β不大于0.20。

　　具体可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。对于相关指导原则中对于样本量有明确规定的医疗器械，还需考虑按照指导原则中的相应要求。

　　8、 某产品具有均属于《免于进行临床试验医疗器械目录》的多种适用范围，在产品注册时应如何提供临床评价资料?

　　答：1.可在保证与《目录》所述适用范围实质等同的前提下，对申报产品适用范围的文字表述做略微调整。

　　2. 对于具有多种的适用范围的产品，申请人应对申报产品的适用范围与《目录》内容及《目录》中已获准境内注册且具有相应适用范围的产品进行比对，并提供支持性资料证明差异不对产品的安全性、有效性产生不利影响。

　　9、三类医疗器械临床试验申请获批后，是否可以认为临床试验方案同时也获得批准?

　　答：第三类高风险医疗器械临床试验审批的定位是依申请做出是否同意开展临床试验的决定，目的是保障受试者权益，审查重点是产品的临床前研究、临床受益与风险分析。临床方案的设计可能会影响到临床试验给受试者带来的风险和受益，因此临床试验方案是临床试验审批申请的审核内容之一。但是，临床试验审批程序并不对申请人提交的临床试验方案进行最终确认。申请人可以参考医疗器械临床试验审批以及注册申报过程中与审评审批人员的沟通交流情况，按照《医疗器械临床试验质量管理规范》要求对临床试验方案进行修订完善，技术审评机构也会在后续的审评审批过程中对产品的安全性、有效性进行综合评价。

　　10、 国际多中心临床试验，纳入中国数据，作为在国外上市时的临床资料，那么在中国上市时，不再论述人种差异，直接提交这份试验资料是否可行?

　　答：可以提交境外多中心临床试验资料作为产品的临床评价资料。应按照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》论证该临床试验资料可证明产品在我国使用的安全有效性的原因。认可境外临床数据应符合伦理原则、依法原则、科学原则，应考虑技术审评要求的差异、受试人群差异和临床试验条件差异。人种差异只是其中的一方面。

　　11、《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中的产品是否可以用境外临床试验资料进行申报?临床试验是否还需在中国境内进行审批?

　　答：根据2018年1月发布的《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》(下称《目录》)的医疗器械，亦可按照上述指导原则要求用境外临床试验数据进行申报。对于产品境外临床试验资料不符合相应要求，仍需在中国境内进行临床试验的《目录》中产品，临床试验仍需审批后方能开展。

　　12、与免临床目录描述不一致，还可以免临床吗?

　　答：免临床目录中的产品如白介素检测试剂，目录用途描述为“用于检测人体样本中的白介素，主要用于监测机体的免疫状态、炎症反应等。”，白介素种类较多，其中产品声称符合上述用途的各种白介素检测项目均可作为免临床产品进行申报，若产品有新的预期用途，如用于特定病原体感染的辅助诊断等用途则不属于免临床产品。

　　血气检测试剂目录用途描述为“与血气分析系统配套使用，用于测定人体样本中的pH值、二氧化碳分压(pCO2)、氧分压(pO2)、红血细胞比容、钠、钾和钙离子浓度等电解质分析。临床上主要用于监测酸碱平衡失调、缺氧及二氧化碳潴留等。”，申报产品检测项目除以上描述的内容，如还包括氯离子、氧合血红蛋白、血氧饱和度等一些常规血气检测项目亦可作为免临床产品进行申报。

　　13、 如何解决流行性感冒病毒检测试剂临床试验中H5N1亚型病例难以获得的问题?

　　答：《流行性感冒病毒核酸/抗原检测试剂注册申报资料指导原则》已发布多年，根据指导原则要求在产品临床试验中要求对我国流行过的流感病毒亚型进行包容性或交叉反应的研究。近年来在我国少有人感染高致病性禽流感H5N1亚型的报道，申请人在相关产品临床试验过程中感染该病毒亚型的临床病例获得困难，基于以上情况，在产品分析性能评估充分验证该病毒亚型检出能力的前提下，临床试验过程中可不单独收集感染该病毒亚型的临床病例对产品进行包容性或交叉反应的研究。

　　14、 外周药物涂层球囊导管临床试验的主要研究终点应如何选择?

　　答：目前，建议外周药物涂层球囊导管的临床试验主要研究终点包括主要有效性终点和主要安全性终点。主要有效性终点建议选择复合终点，包括术后12个月临床驱动的靶病变血运重建率和多普勒超声诊断的再狭窄率。主要安全性终点亦建议选择复合终点，包括30天全因死亡以及术后12个月病变肢体的截肢发生率和临床驱动的靶血管重建率(TVR)。

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