医疗器械注册髋关节假体应在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并按照《医疗器械临床评价技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。

　　对于需要进行临床试验的，应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求实施。提交的临床评价资料应当包括临床试验协议、临床试验方案和临床试验报告。开展临床试验研究时，在临床试验方案制定中建议考虑以下因素，包括但不限于：

　　1.临床试验单元

　　一个注册单元内的产品，申请人应根据预期申报的适用范围不同(初次置换、假体翻修、肿瘤关节置换)，划分为不同的临床试验单元进行试验。

　　2.临床试验设计类型

　　考虑产品为髋关节永久性替代植入物，属于较高风险医疗器械，为了保证试验结果的真实客观性和可比性，建议采用具有良好对照的前瞻性的随机对照临床试验。

　　如果申请人采用非随机平行对照研究，在疗效评价时，有可能由于基线不均衡而导致无法客观的评价试验结果，申请人应提供充分的理由解释结果的客观性和真实性。

　　如有证据表明同类全髋关节假体在实际临床使用中表现良好，且本次申报产品在设计及生产工艺未发生实质变化，可在临床试验设计中应用单组目标值法，即临床试验不设立对照组。

　　3.入选、排除标准

　　受试者应从需要进行全髋关节置换术治疗的一般诊断人群中选出。申请人及临床研究机构应根据申报产品的设计特征及其适用范围制定其临床试验的入选/排除/退出标准，不符合所有入选标准或者符合任何一项排除标准的研究对象应被排除。举例如下：

　　初次置换用骨水泥型全髋关节假体临床试验入选标准：

　　(1)患者年龄在18—80岁，性别不限，低于50岁的患者应有手术的紧迫性诉求。

　　(2)患者骨骼已成熟。

　　(3)患者应具有全髋关节置换手术适应证。例如：原发性退变性髋关节骨关节炎、老年股骨颈头下型或头颈型骨折、股骨头缺血坏死进入第IV期、髋臼发育不良所致的髋关节骨关节炎、类风湿关节炎或强直性脊柱炎等全身疾病髋关节受累、发育性髋脱位患者髋部严重疼痛及活动障碍、髋部创伤后骨关节炎、陈旧性髋臼骨折、难以良好手术复位的髋关节内骨折。

　　(4)受试侧患肢为初次接受全髋关节置换。

　　(5)术前，受试者或监护人愿意并且能够签署知情同意书。

　　排除标准：

　　(1)患者神经肌肉功能不全(例如：麻痹、肌溶解或外展肌无力)会导致术后髋关节不稳定或步态异常。

　　(2)患者精神上无能力或者不能理解参与研究的要求。

　　(3)酗酒者或吸毒者、药物滥用者。

　　(4)预计依从性差。

　　(5)肥胖BMI>35。

　　(6)已知患者对一种或多种植入的材料有过敏史。

　　(7)髋关节或身体其他部位存在活动性感染病灶。

　　(8)髋关节周围具有严重的骨质疏松、代谢性骨病、放射性骨病、肿瘤。

　　(9)孕妇或哺乳期妇女。

　　(10)髋关节发育不良CROWE分级3、4级。

　　(11)体质虚弱或因全身其他疾病不能耐受手术者，预期寿命不足2年。

　　(12)受试者合并的其他疾病限制其参加研究，不能依从随访或影响研究的科学性完整性。

　　(13)受试者入选前曾参加过其他药物、生物制剂或医疗器械临床研究而未达到主要研究终点时限者。

　　对于翻修型髋关节假体、肿瘤型髋关节假体等产品，应根据产品特点制定入选标准和排除标准。

　　4.受试者退出标准及退出受试者的处理

　　退出标准

　　(1)受试者撤回知情同意书;

　　(2)严重违反临床试验方案;

　　(3)研究者认为不再适合继续进行临床试验者;

　　(4)在临床试验期间妊娠的妇女;

　　(5)受试者死亡;

　　(6)受试者失访;

　　(7)申请人要求终止临床试验。

　　退出受试者的处理

　　(1)所有退出受试者均应保留全部源数据和源文件。当受试者退出后，研究者应采取多种形式如电话、邮件等尽可能与受试者联系，询问理由;

　　(2)将终止临床试验的时间和原因详细记录在病例报告表上;

　　(3)因不良事件而脱落者如经随访最终判断与试验器械存在因果关系，必须记录在CRF表中，并通知申请人。对因不良事件而终止试验的病人必须随访至不良事件得到解决或稳定。

　　(4)《医疗器械临床试验质量管理规范》规定的其他相关事宜。

　　5.临床试验持续时间与窗口期

　　临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，研究病例至少随访至12个月以上。建议在手术前、术后、6周、3个月、6个月、12个月的髋关节置换假体系统的临床研究数据进行收集。如术后即刻的X射线平片，每次随访建议包括患者主诉、体格检查、X线平片、关节功能评分、以及指导患者功能康复等内容。

　　6.临床试验评价指标及判定标准

　　临床试验纳入病例一般应为单侧髋关节置换，如病患需行双侧置换，应在单侧植入至少3个月后，经过评价不会对另外一侧产生影响，方可施行髋关节置换。否则双侧置换病例应选取疗效相对差的一侧进行评价。

　　(1)主要评价指标

　　①主要评价指标：术后12个月评分分数、术前术后12个月评分改变分数、或术后12个月评分“优良率”(即：置换髋关节假体后评分达到优、良的比例。)

　　②评分方法：初次置换型、翻修型髋关节可采用Harris评分(见附3)，Harris评分满分100分，90分以上为优，80—89分为良，70—79分为可，小于70分为差;肿瘤型髋关节可采用MSTS评分(见附4)，该系统满分30分，≥24分定义为优，18—23分定义为良，12—17分定义为中，≤11分定义为差。

　　(2)次要评价指标

　　①X射线平片参数：申请人应制定影像学成功的标准并进行评价。同时关注假体周围透亮线的形成(骨水泥质量、异位骨化、假体松动)、骨质溶解、假体位置变化(头颈假体下沉、髋臼假体的倾斜角度变化、髋臼假体的内移或上移、股骨柄颈干角的变化有无内翻或外翻等)、关节脱位等的发生率。

　　②生存率：根据取出或者包括取出髋关节假体的任何一部分的病例来计算假体的生存率。发生1例与上述产品质量相关的严重不良事件，判定临床试验失败。

　　③不良事件发生率。

　　④并发症发生率：须对并发症发生的类型、数量、比例进行统计分析，并论证其与植入髋关节假体的相关性。

　　7.对照产品的选择

　　对照产品应选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的来源于单一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品具有可比性。申请人应提供对照产品的选择依据。

　　8.样本量的估算

　　医疗器械产品注册申请人应提供样本量足以评价所申报产品安全性和有效性的统计学证据，包括以下内容：对照组与试验组主要评价指标相同试验条件(同样的适应证人群、治疗时间、随访时间等)下的预期疗效、预期的组间差异、显著性水平(α)、把握度(β)、预期失访率、所用到的样本量计算公式、所有的计算过程及使用的统计学软件、引用的参考文献等。

　　申请人应根据产品的性能指标选择对照品，并采用经典的统计学方法及国内外公认的统计学软件计算样本量。

　　例如：

　　假设某随机对照非劣效临床试验，根据文献报道：同类产品的优良率为95%、临床认可的非劣效界值为10%，则在双侧显著性水平0.05、把握度80%、脱落率10%时，每组需要84例。

　　该研究为随机对照非劣效临床试验，主要评价指标是术后12个月Harris评分。根据文献报道，对照产品的评分为90±10分，临床认可的非劣效界值为5，则在双侧显著性水平0.05、把握度80%、脱落率10%时，每组需70例。

　　该研究为单组目标值试验，主要评价指标是术后12个月Harris评分“优良率”。根据文献报道，研究产品的优良率为95%，临床认可的目标值为85%，则在双侧显著性水平0.05、把握度80%、脱落率10%时，需87例。

　　决定样本量的关键因素有：研究类型、主要评价指标、对照组与试验组主要评价指标的预期疗效、非劣效界值或目标值、显著性水平(α)、把握度(β)、预期失访率等。

　　若进行随机对照非劣效试验，则需明确对照产品预期疗效和临床认可的非劣效界值;若进行单组目标值试验，则需明确试验产品预期疗效和临床认可的目标值。

　　9.人口统计学和基线特征

　　(1)人口统计学资料：如性别、年龄、民族、身高、体重等;

　　(2)临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的诊断、分期、分级及影像学参数、伴随疾病、其他关节问题、风险因素、放射学描述(CCD、腿长、偏心距等);

　　(3)合并症：是否有骨质疏松、营养不良(钙、磷、蛋白质、铁)、贫血、激素缺乏(生长激素、甲状旁腺素等)、放射治疗、手术史、糖尿病史、高血压、冠心病、肺功能情况、免疫学疾病等。

　　10.统计分析方法

　　应明示具体的统计分析方法以及统计分析软件及版本。

　　数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。

　　医疗器械临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集(Full Analysis Set，FAS)、符合方案集(Per Protocol Set，PPS)和安全集(Safety Set，SS)，研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法等应在方案中事先予以说明，并进行不同分析策略的灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

　　主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行;安全性指标的分析应基于安全集。

　　临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计分析方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值(非劣效界值)等，界值的确定应有依据。

　　对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。

　　对试验期间发生的所有不良事件的种类、严重程度、发生频率及与试验产品的关系将列表描述。

　　申请人应提供基于所有注册临床试验数据的统计分析报告，以便临床试验组长单位根据此报告撰写临床试验总结报告。

　　11.其他

　　已取得医疗器械产品注册证，且适用范围为初次置换的产品，在新增产品与该注册证产品属于同一注册单元的情况下，增加适用于翻修的产品型号规格及适用范围，可在同时满足如下条件的情况下予以增加：取得注册证满2年、取得注册证后销售的产品随访数量至少达到100例且产品植入12个月后优良率不低于95%、完成相关功能性试验、备齐相关注册文件。


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