医疗器械乳房植入体产品的注册临床试验资料(适用于按照《医疗器械注册管理办法》规定需进行临床试验的情况)对于按照《医疗器械注册管理办法》规定需要在国内进行临床试验的乳房植入体注册项目，临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定，并参考《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》及本指导原则制定临床试验方案并实施试验。

　　1.临床试验方案

　　(1)预期用途

　　乳房植入体一般具有四种预期用途：隆乳、乳房再造、隆乳后植入体更换、再造后植入体更换。四种预期用途应分别采集临床数据。

　　由于存在单个受试者由于两种不同的原因接受两种不同预期用途乳房植入体的情况，因此应对每个受试者和每个乳房植入体都应记录并分析数据。

　　应在临床试验开始时按最初的预期用途对受试者和乳房植入体进行如下分类：

　　• 如果乳房再造的受试者做了健侧的隆乳，则应将此受试者归为乳房再造。而乳房植入体则应归为一个隆乳，一个乳房再造。

　　• 如果隆乳后植入体更换的受试者做了健侧的隆乳，则应将此受试者归为隆乳后植入体更换受试者。而乳房植入体则应归为一个隆乳后植入体更换，一个隆乳。

　　• 即使乳房植入体在临床试验过程中被取出和更换(即在最初植入后)，也应将此受试者和乳房植入体归入最初的适应症(即隆乳、乳房再造、隆乳后植入体更换、再造后植入体更换)。

　　(2)临床试验持续时间

　　临床试验的持续时间将依赖于乳房植入体的设计以及所有可得到的安全和有效性数据，包括但不限于临床试验数据。

　　乳房植入体产品的临床试验随访时间一般应在5年以上。其中已有同类产品在境内上市的硅凝胶或生理盐水充填乳房植入体产品，申请人/生产企业在注册申报时应至少提交1年以上的临床试验资料，以支持其首次注册批准。并且申请人/生产企业可在申报过程中更新所提交的产品临床随访数据资料，同时继续按照临床试验方案完成临床试验，在产品重新注册时提交临床试验资料。对于其他充填物或特殊设计的乳房植入体产品，则需根据风险评估确定上市前临床试验的时间。

　　(3)评价的时间点

　　定期对并发症进行评价，随访时间为6-10周、1年及每年随访。应进行每年的评价以减少在随访过程中丢失的受试者数。

　　对于磁共振筛查无症状的破裂、结缔组织疾病评价和受试者报告的结果评价(PRO)，应进行两年一次的随访评价。

　　对于做过乳房植入体摘除并换用受试的乳房植入体，或摘除后不更换的受试者，应按照临床方案的规定继续采集这些受试者的安全性数据。

　　(4)对照组

　　① 如果采用随机平行对照，则对照组应选择已获准在境内上市的类似的乳房植入体。试验组和对照组应采用统一的入选标准和排除标准，应按统一的方案进行试验。试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。

　　②如果不采用随机平行对照，则应提供不采用随机平行对照的原因，此时应采用单组目标值法进行统计，即以大量文献报道的公认的安全性和有效性数据作为对照组。

　　(5)样本量的估计

　　医疗器械注册申请人/生产企业应该使受试者数足够满足统计学要求，以支持试验组在临床主要评价指标上与合适对照组(包括大量文献报道的公认的安全性和有效性数据)的对比结果(等效、非劣效或优效)具有统计学意义。样本量的计算可以基于试验组与对照组的具有临床意义的显著性差异来确定，也可基于达到目标值的精度来确定，同时应考虑整个随访时间的失访率。

　　申请人/生产企业应提供样本量足以评价乳房植入体安全性和有效性的统计论证，包括以下内容：

　　• 临床效果的界值(即要评价的反应变量的临床显著性差异);

　　• α和β值(如适用);

　　• 对率进行估计的所需精度(如：定义为可信区间的一半);

　　• 反应变量的预期方差(如果已知);

　　• 所用到的假设或统计公式，列出所用的参考文献;

　　• 失访率的合理估计;

　　• 所有用到的计算过程或统计软件(应采用公认的统计软件如：SAS、SPSS、SYSTAT)。

　　对于采用目标值法进行设计的用于隆乳预期用途的非随机临床试验，鉴于乳房植入体临床主要评价指标为破裂率和包膜挛缩率(Baker分级Ⅲ、Ⅳ级)，而隆乳手术植入5年的平均破裂率为2%，其95%单侧可信区间界限值(目标值)为10%，植入5年的平均包膜挛缩率(Baker分级Ⅲ、Ⅳ级)为14%(鉴于15年和5年的包膜挛缩率相近，借鉴15年包膜挛缩率数据)，其95%单侧可信区间界限值(目标值)为24%，因此临床试验需要的最低样本量应为188名受试者。该样本量是最终完成5年随访的受试者例数。假设从术后1年到术后5年之间的失访率是20%，则申请人/生产企业应保证在术后1年的随访受试者数至少为235名。鉴于从术后1年到术后5年之间保持随访率高于80%非常困难，因此申请人/生产企业在首次注册申报时提交的临床试验资料中，术后1年随访的样本量应不低于235名随访的受试者。为保证该随访数据的获得，建议在受试者入组时适当增加初始样本量。上述样本量是基于隆乳手术的文献数据计算得出，故入选的预期用途应仅限于隆乳，且所得数据进行统计得出的临床结论也仅支持隆乳预期用途。

　　对于采用随机平行对照设计的临床试验，四种预期用途(隆乳、乳房再造、隆乳后植入体更换、再造后植入体更换)可合并进行统计，统计的结果可支持四种预期用途。

　　为了对乳房植入体的安全性和有效性评价提供有意义的数据，无论是采用随机平行对照设计还是单组目标值法设计，均应保证每个时间点的受试者人群相对于初始受试人群的随访率不低于80%。

　　(6)人口统计学和基线特征

　　临床方案中应规定收集以下关于人口统计学和基线特征的信息。

　　① 受试者人口统计学(以受试者为基础)：受试者年龄、身高、体重、月经情况;

　　② 受试者基线特征(以受试者为基础)：预期用途(即隆乳、乳房再造、隆乳后植入体更换、再造后植入体更换);

　　③ 植入体基线特征(以植入体为基础)：植入体的物理性能(表面张力、断裂伸长率、拉伸强度、拉伸永久形变、抗撕裂性能、连接、接缝或封口的强度、静态抗破裂强度、抗冲击强度)、植入体的化学性能(材料的耐老化性能)、植入体的生物性能(细胞毒性、致敏、急性全身毒性、溶血、遗传毒性、植入后反应、生殖毒性、免疫毒性、致癌、慢性毒性)、植入体表面类型(如光面、普通毛面、开孔毛面、植绒毛面)、植入体形状(如圆型或解剖型)、植入体结构(如单腔、双腔)、植入体尺寸、阀的类型(如适用);

　　④ 手术基线特征：切口位置(如乳晕切口、乳房下皱襞切口和腋窝切口)、切开大小、植入体植入位置(胸大肌下，乳腺下，或经皮肤扩张后的皮下)、乳房再造的时机(即刻植入或延迟植入)、术中灌洗袋及灌洗液的使用和类型(如适用)。

　　(7)主要评价指标

　　对于乳房植入体来说，破裂和包膜挛缩(Baker分级Ⅲ、Ⅳ级)为临床主要评价指标。

　　(8)安全性评价指标—并发症

　　下面描述的信息对于确定乳房植入体的安全性很重要。无论并发症是否与乳房植入体管这些有关，都应收集：

　　• 所有并发症的发生率、发生时间和判定，如破裂、包膜挛缩(包括Baker分级)、感染、钙化、错位、挤出、皮肤侵蚀、坏死、淋巴结病、伤口愈合迟缓、乳房/胸/腋的团块形成、血肿、血清肿、疼痛、皱纹、不对称、瘢痕形成、乳房植入体可摸到/可见、医源性损伤等;

　　• 乳头或乳房感觉改变的发生率、发生时间和严重程度;

　　• 对哺乳的干扰和/或哺乳困难的发生率、发生时间和严重性，以及尝试哺乳不成功的频率;

　　• 怀孕困难的发生率、发生时间和性质;

　　• 受试者死亡的发生率、发生时间和原因(死亡原因须从尸检中获得);

　　• 植入后新诊断的乳腺癌的发生率、发生时间和类型，包括所有由于乳房植入导致的乳房成像困难/干扰;

　　• 新结缔组织病(CTD)的诊断、体征和症状的发生率、发生时间和程度。

　　(9)安全性评价指标—破裂

　　乳房植入体破裂是填充硅凝胶的乳房植入体的主要安全因素。当填充硅凝胶的乳房植入体破裂时，受试者和医生通常都不知情。破裂可能是囊内的(这时凝胶仍然保持在植入体周围的瘢痕组织囊内)，可能是囊外的(这时凝胶扩散出瘢痕组织囊，但仍位于乳房组织内)，也可能涉及凝胶的游走(这时凝胶扩散到乳房之外)。

　　建议在临床方案中采用磁共振成像(MRI)作为目前探测填充硅凝胶的乳房植入体安静破裂的首选方法。事实上，探查填充硅凝胶乳房植入体破裂的物理检查法的灵敏度只有30%，相比之下MRI的灵敏度为89%。要使用专用的乳房线圈来进行乳房的MRI，磁体需1.5特斯拉，并且最好能在有进行这类检查经验和阅片经验的医院进行乳房MRI。临床方案中应规定MRI片子由进行该检查的医院的放射医生和一名在乳房植入体MRI方面很有经验的放射医生(即合格的MRI评价员)共同阅片。规定向放射医生隐瞒临床试验人员对是否破裂的判断(如适用)，每个放射医生都应对每份MRI检查进行独立的评价，并按照确定的、疑似的/不确定的，或无/完好来给破裂的存在与否定级。

　　临床方案应规定对于取出的乳房植入体，应在取出时做出最终的破裂判定。如果经MRI报告为确定或不确定破裂的乳房植入体未进行取出，那么破裂的判定应基于合格MRI评价员或当地放射医生最坏的阅片结果。

　　规定所有受试者应在第1、第3、第5年时接受MRI评价，确保充分观察患者以确认无症状破裂是否与已批准上市的硅凝胶填充乳房植入体的标签中所列的推荐方法和发生频度一致。此外，这可让企业确定每个组的破裂率，在患者记录中标记。

　　如果由于申请注册乳房植入体的力学或化学性质使得破裂无法通过MRI来观察，建议采用一种灵敏度和特异性与MRI可比的替代有效方法。

　　为了对破裂进行评价，临床方案中应规定收集如下数据：

　　• 用影像诊断或其他具有相当的灵敏度和特异性的手段对受试人群进行前瞻性、连续的筛查，以获得在临床试验整个过程中的破裂发生率(某些临床试验数据可能是上市前的，某些可能是批准后的)。

　　• 所观察到的囊内凝胶、囊外凝胶和凝胶游走的发生频度，以及所有有症状或无症状破裂乳房植入体的受试者的凝胶游走去向。

　　• 所有有症状或无症状破裂乳房植入体的受试者的局部和全身健康状况的详细描述，包括这些健康状况的严重程度和这些受试者的临床过程。全身健康状况可包含结缔组织病(CTD)的筛查。

　　此外，应规定收集如下破裂事件中每个的发生率、患病率和Kaplan-Meier率：

　　• 确定或不确定破裂的MRI诊断，不管是否通过摘除加以确认。如果在合格的MRI评价员与当地放射医生的MRI阅片之间有不一致，那么应按照最坏的阅片结果计入无症状破裂发生率。

　　• 摘除时记录的破裂，不管MRI作何诊断。

　　• 基于前三项来源的破裂数据的总破裂发生率。

　　对每件疑似破裂或确定为破裂的乳房植入体，应规定收集与破裂有关的所有诊断操作的日期和结果的总结。收集这些诊断操作的实际报告(如MRI报告，乳腺影像报告)，并收集有更换或无更换的乳房植入体的手术取出报告，以及每件疑似或确定为破裂的乳房植入体的最终状态。

　　对于填充其他非生理盐水物质的乳房植入体，也应规定按照上述步骤收集相关信息。

　　(10)安全性评价指标—结缔组织病(CTD)

　　临床方案中应规定在术前的时间点以及在术后第1、第3、第5年的时间点对所有受试者进行CTD评价。如果表明有CTD，应由风湿病医生或别的合适的专家对受试者进行随访评价，收集血清学信息(如抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)、红细胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白浓度、C反应蛋白(CRP)、抗心磷脂抗体(IgG和IgM)、单克隆蛋白的评价、补体浓度)。

　　由于当患者出现与基线时不同的体征和症状时，应考虑让受试者接受相关专家的诊断和治疗，因此临床方案中应规定需要转诊的标准(比如响应的出现的数量和类型)，并记录根据该标准接受专家治疗的受试者比例。

　　临床方案中还应规定如下内容:

　　① CTD诊断

　　CTD诊断包括：

　　• 风湿病 – 如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、盘状狼疮、硬皮病、血管炎、多发性肌炎和皮肤肌炎。

　　• 风湿性综合征 – 如雷诺(氏)现象、斯耶格伦(氏)综合征、一型全身性硬皮病、硬斑病、腕管综合征、类多发性硬化症、类多发性骨髓瘤综合征、慢性疲劳综合征和纤维肌痛。

　　应收集每个组每个受试者的如下信息：

　　• 每个CTD诊断单独的以及具有一个或更多CTD诊断的Kaplan-Meier分析(如1减去无全身性红斑狼疮的时间生存率)。

　　• 对每个CTD诊断以及对具有一个或更多CTD诊断，在每个时间点上单独统计的累计CTD发生率。应给出所用的分子和分母，并描述这些数值是如何获得的。分母应为该时间点的受试者数。

　　② CTD体征/症状分类

　　体征/症状分类是指解剖或身体功能区域(如皮肤、肌肉、关节、消化道、呼吸系统、神经系统、全身)。例如：

　　• 皮肤包括脱发、面部皮疹、瘙痒和瘀斑;

　　• 肌肉包括肌痛、肌无力和CRP升高;

　　• 关节包括关节痛、关节炎和晨僵;

　　• 神经系统包括认知机能障碍、记忆问题、周围神经病和类似多发性硬化的症状;

　　• 全身包括疲劳、全身痛、发热和抑郁。

　　应收集每个组每个受试者的如下数据：

　　• 每个症状类别的Kaplan-Meier分析。

　　• 描述无一种或多种阳性症状的受试者的Kaplan-Meier分析。

　　• 每个时间点上至少一个CTD体征/症状类别的累计发生率。应给出所用的分子和分母，并描述这些数值是如何获得的。分母应为该时间点的受试者数。

　　③单个的CTD体征和症状

　　单个CTD体征和症状的例子包括脱发、面部皮疹、光过敏、干眼、口干燥、关节痛、肌痛、神经痛、吞咽困难、超过30分钟的晨僵、眼睛发炎/视网膜炎视神经炎、肌无力、超过六星期的关节肿胀、胸膜炎、呼吸困难、皮疹、淋巴结病、认知机能障碍、疲劳、感觉异常、头晕、异常挫伤或出血、紫癜、不明原因的发热、荨麻疹、毛细管扩张和瘀点。

　　应收集每个组每个受试者的如下数据：

　　• 每个时间点每单个CTD体征和症状的累计发生率。应给出所用的分子和分母，并描述这些数值是如何获得的。分母应为该时间点的受试者数。

　　• 乳房植入体破裂的情况、报告的并发症以及报告在乳房植入体植入前无CTD体征和症状的受试者的满意度。

　　• 报告的新CTD体征和症状类型和发生率与发表文献或其他可比来源(如其他类型乳房植入体的受试者的数据、寻求其他类型整形手术的受试者数据)信息的比较。

　　(11)再手术、附加手术操作

　　① 再手术的主要原因

　　再手术定义为在一个给定时间点上对受试者进行的单次手术，不管涉及一个还是两个植入体。如果受试者在更晚的时间点做了另一个手术，那么应计为不同的再手术。医生可以报告单次再手术的一个或多个原因。

　　医疗器械产品临床报告中应规定如果单次再手术报告的原因超过一个，建议考虑如下情况以确定主要原因：

　　• 破裂/缩小;

　　• 感染;

　　• 包膜挛缩;

　　• 坏死/挤出;

　　• 血肿/血清肿;

　　• 伤口愈合迟缓;

　　• 乳房疼痛;

　　• 植入体错位;

　　• 皱纹;

　　• 可触摸到/可见;

　　• 不对称;

　　• 下垂;

　　• 形成瘢痕;

　　• 乳头并发症;

　　• 乳房植入体损伤/医源性;

　　• 乳腺癌团块;

　　• 活检;

　　• 受试者请求改变样式/尺寸。

　　应规定记录每个时间点每组的再手术的累积主要原因。分母应是从初次植入到该时间点的再手术总数。由于记录的是主要原因，因此分子之和应等于分母。

　　② 附加外科操作的类型

　　在一次再手术中可进行多个外科操作。附加外科操作类型的例子有：囊切开术、囊切除术、更换乳房植入体的摘除、不做更换的乳房植入体摘除、盐水容积调节、乳房植入体的再定位、脓肿/血肿/血清肿的排出、植入乳房同侧腋区或手臂团块/淋巴结的切除、以及活检/囊肿的摘除。

　　应规定记录每个时间点每组的附加外科操作的累积类型。分母应是从初次植入到该时间点的附加外科操作总数。如果一个再手术报告的操作类型超过一种，应报告所有执行的操作。

　　(12)安全性评价指标——乳房影像数据

　　临床方案中应规定对于在研究中接受乳房影像筛查的受试者，收集乳房影像疑似肿瘤的单独分析：

　　• 不管活检结果如何

　　• 恶性肿瘤活检阳性

　　• 恶性肿瘤活检阴性

　　每种事件的分析应包含：

　　• 每组在每个时间点的各个受试者和各种乳房植入体的非累计性时点患病率。应给出所用的分子和分母，并描述这些数值是如何获得的。分母应为该时间点的受试者数或乳房植入体数。

　　• 每组在每个时间点的各个受试者和各种乳房植入体的累计发生率。应给出所用的分子和分母，并描述这些数值是如何获得的。分母应为该时间点的受试者数或乳房植入体数。

　　• 该数据与文献中报道的年龄匹配组的数据之比较。

　　(13)有效性评价指标

　　①受试者报告的结果(PRO)

　　临床方案中应规定收集PRO评价的结果，以评价该乳房植入体的良好效果。这些评价包括，但不限于：

　　• 自尊心的评价(如罗森伯格自尊量表或田纳西州自我观念量表);

　　• 身体形象的评价(如身体自尊量表);

　　• 一般健康状况的评价(如SF-36量表，医学结果研究(MOS)20项健康调查表)。

　　应在术前的时间点以及在术后第1、第3、第5年的时间点对所有受试者进行PRO评价。对乳房再造受试者，应描述植入手术的时间(延迟植入或即刻植入)。

　　②满意度

　　临床方案中应规定收集受试者满意度的数据。受试者报告的满意度度量应包括以下几方面的满意度：

　　• 术前预期;

　　• 初次手术操作;

　　• 辅助手术和医学操作;

　　• 并发症;

　　• 乳房植入体的摘除，不管该植入体是否被替换;

　　• 是否达到了乳房植入体预期的效果;

　　• 受试者是否需要重新手术。

　　对于植入手术后反映不满意的受试者，应规定记录如下信息：

　　• 不满意的详细原因;

　　• 并发症的存在与否、严重程度、状态(即解决或未解决)，以及解决的办法;

　　• CTD诊断、体征和症状的报告。

　　③解剖效果

　　临床方案中应规定收集隆乳和隆乳后植入体更换组的乳房植入体解剖效果数据，可通过比较前后乳罩和罩杯大小、胸围、对称性或其他标准化测量的配对分析来完成。例如，收集每个受试者的如下信息：

　　• 基线处、临床试验结束时乳罩杯大小的频度分布，以及与基线相比发生的变化;

　　• 基线处、临床试验结束时的平均胸围(±标准偏差)，以及与基线相比发生的变化。

　　2.临床试验报告

　　(1)应严格按照临床试验方案进行临床试验，并在临床试验报告中提供安全性和有效性数据。注意可能其中有个别内容(如无症状破裂的信息)不适用于填充生理盐水的乳房植入体。

　　(2)失访分析

　　临床试验报告应明确所有病例是否全部完成随访，完成的随访病例是否均纳入统计。失访病例应明确失访原因。

　　较高的失访率会影响临床试验的说服力，因此应提供一项具有完整数据受试者与无完整数据受试者的基线特征的对比，以查明是否存在非应答性偏差。应在临床试验结束时联络在随访中丢失的受试者，以确定这些受试者的结果是否与那些配合随访的受试者一致。

　　(3)安全性分析

　　①并发症累计发生率

　　应提供每种并发症在每个时间点的累计发生率，应对每组的逐个受试者和逐个乳房植入体进行统计。数据集应包括有或无更换的再次手术和摘除。

　　应给出所用的分子和分母，并描述这些数值是如何获得的。分母应为该时间点的受试者数或乳房植入体数。

　　如果在同一受试者或乳房中相同的并发症报告了超过一次，而且如果该并发症在整个随访期间未解决，那么其应在分子中计为一次。如果一个受试者或乳房出现了一个并发症，并解决，然后又在后续的一个时间点在同一受试者或乳房中再次发生，那么其应在分子中计为两次。

　　如果在同一受试者或乳房累计起来有超过一个不同的或新的并发症，那么每次都应在分子中计入，并在总体(整体)数据陈述的报告中，在每个受试者和每个乳房植入体的分母中计为一次。

　　每个包膜挛缩级别都应考虑为一种新的或不同的并发症，植入后新诊断的乳腺癌也应算作一种新的并发症。

　　对于申报注册的乳房植入体，其在临床试验中植入1年的破裂率应不大于2%，植入3年的破裂率应不大于6%，植入5年的破裂率应不大于10%。

　　②并发症的Kaplan-Meier分析

　　应对每种并发症提供各组按逐个受试者和逐个乳房植入体的方式所进行的Kaplan-Meier分析(即1减去无并发症的时间生存率)，不管这些并发症是否与该乳房植入体有关。Kaplan-Meier分析应包括有植入体更换或无植入体更换的再手术和摘除。对于包膜挛缩，企业应对包膜挛缩Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级分别进行分析，同时对包膜挛缩Ⅲ级和Ⅳ级进行合并分析。

　　(4)有效性分析

　　应提供每个有效PRO度量平均值(±标准偏差)的变化(从术前到每次就诊)。对每个组都应逐个受试者地报告这些结果。分母应为每个就诊间隔内评价的受试者数。应把得到的结果与的公开的正常PRO数据进行比较。

　　(5)不良事件分析

　　医疗器械临床试验报告应报告所有不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验器械的关系。对于所采取的措施应予以明确。

　　
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