质子/碳离子治疗系统注册临床试验要求：

　　一、总则

　　质子/碳离子治疗系统临床试验(以下简称临床试验)，是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的质子/碳离子治疗系统在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。

　　临床试验应当遵守依法原则、伦理原则和科学原则，尽可能保障受试者以及相关人员的安全，有充分的科学依据和明确的试验目的。临床试验全过程应按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求进行，包括方案设计、组织实施、监查、核查、质量控制以及数据的采集、记录、分析总结和报告等。

　　二、临床试验前的准备

　　临床试验前应按照《关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第87号)要求备案。

　　质子/碳离子治疗系统和治疗计划系统在进行临床试验前应通过验收，满足临床治疗使用要求。

　　治疗室内所有与质子/碳离子治疗相关的医疗设备，如影像定位系统等，均应通过验收测试，符合临床治疗使用要求。

　　碳离子治疗系统应提供生物剂量模型、RBE值确定的依据，例如动物实验资料等。

　　三、临床试验医疗机构要求

　　临床试验医疗机构相关要求应符合《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》和《医疗器械临床试验质量管理规范要求》。

　　参与临床试验的医疗机构和相关人员的要求应符合国卫办医发〔2017〕7号附件13的要求。

　　临床试验医疗机构在制定临床试验方案时，参与人应包含放疗临床专家、医学物理专家、统计学专家等。

　　四、临床试验方案设计

　　(一)临床试验的目的

　　临床试验方案中应明确临床试验的目的，明确安全性评价和有效性评价预期要达到的目标。

　　(二)临床试验设备及相关治疗技术要求

　　不同束流配送方式、不同机架旋转/固定方式、不同治疗室、不同治疗角度、不同粒子种类的束流以及相关的治疗技术(如适形、调强、运动管理等技术)均应在临床试验中得到使用和验证。

　　(三)临床试验方法选择

　　推荐采用前瞻性随机对照临床试验，也可根据具体情况采用单组目标值法。

　　如采用单组目标值法，应提供目标值确定的依据。同时要注意单组目标值法有着很大的局限性，其主要缺陷是难以从设计上控制偏倚。另外，单组目标值法采用的是历史信息对照，受时间、空间等的限制，产生目标值的对照人群与参加本次试验的受试者人群可能来自不同的总体;因此，除试验因素外，可能影响试验结果的因素众多，如：人口学特征、疗效评价标准、治疗技术、疾病分期或亚型、疾病严重程度、伴随用药和观察条件等，致使试验组和历史信息对照组可比性差;还有一些潜在的、非常重要但未被认知的、或无法测量的预后因子也可能影响试验结果。另一方面，由于缺乏同期平行对照，难以对不良事件与产品的相关性以及不良事件发生率等进行科学的评价。正是由于上述单组目标值法的局限性，选择单组目标值法时应极为审慎。在方案设计阶段应与临床专家和生物统计学家进行充分沟通，达成共识后方能进行单组目标值临床试验。

　　(四)临床试验的观察终点和评价标准

　　临床试验应明确观察终点，质子/碳离子治疗系统临床试验的观察终点分为安全性和有效性两类。

　　临床试验应同时观察安全性和有效性，观察时间至少为放疗结束后3个月。

　　建议采用最新版放射肿瘤学常用评价标准作为临床试验的评价标准。如常见不良事件评价标准(CTCAE)、美国肿瘤放射治疗协作组织放射损伤评分标准可以作为安全性评价标准。实体肿瘤疗效评价标准(RECIST、PERCIST)等可以作为有效性的评价标准。

　　(五)医疗器械咨询据病种覆盖范围

　　临床试验适应症范围应涵盖拟装机的医疗机构上市后计划开展治疗的相关病种(或部位)。建议关注质子/碳离子治疗有优势的病种。

　　按部位分：应包含头、颈、胸、腹、脊柱、盆腔的肿瘤。

　　病种选择：应尽可能均匀分配各部位、各病种的肿瘤。

　　(六)受试者入组标准

　　临床试验必须有明确的入组标准，设定入组标准时应考虑以下各方面：

　　1.适应症：应选择有质子/碳离子放疗适应症的受试者参与。

　　2.同期治疗：不推荐同期其他治疗，如有其他治疗应间隔至少1个月。

　　3.受试者年龄：18岁～80岁。

　　4.受试者状况评价：体力状况、脏器功能经医生评价后，判断可以耐受质子/碳离子放疗者。

　　(七)受试者排除标准

　　临床试验方案必须有明确的排除标准，应剔除质子/碳离子放疗风险大的受试者(考虑可能影响临床试验疗效和安全性评价的因素)以及不能配合临床试验的受试者。

　　在入组临床试验前30天内参加过其他药物临床试验的患者应排除。

　　(八)受试者入组前的基线评价

　　受试者入组前应接受基线评价，以确定是否适合质子/碳离子放疗，并作为治疗中、治疗后疗效及不良反应评价的基础。基线评价应当包括对肿瘤的评价和患者器官功能的评价，前者目的在于明确肿瘤的性质和分期以确定合适的治疗方案，后者目的在于明确患者身体的基本状况以评价是否能够耐受质子/碳离子放疗。

　　(九)受试者的治疗方案

　　治疗方案的制定应当符合相关疾病的治疗原则，符合放射治疗规范，符合临床试验的伦理要求。质子/碳离子治疗方案可以参考其他同类设备已获得的经验来制定科学的剂量分割方案。

　　临床试验方案中应制定典型病种的治疗方案，包括粒子类型、靶区总剂量、剂量分割方案和危及器官的剂量限值等。病例报告表中应体现每一位受试者治疗的粒子类型、靶区总剂量、分次剂量、照射次数、剂量分割方案、危及器官剂量限值等。

　　五、临床试验安全性评价

　　应在临床试验方案中明确安全性的具体评价指标及采用的评价标准。

　　安全性评价包括急性和晚期毒性反应及不良事件两方面。应记录放疗期间和放疗后产生的任何不良事件，采用常见不良事件评价标准(CTCAE)、美国肿瘤放射治疗协作组织放射损伤评分标准进行分析、总结和报告。

　　临床试验期间和放疗结束后3个月随访期间内发生的不良事件用于安全性评价分析。

　　六、临床试验有效性评价

　　应当在临床试验方案中明确有效性的具体评价指标及采用的标准。

　　鉴于放疗的局部性特性，建议疗效评价以局部控制情况为主，根据疾病的不同，合理采用临床研究中通用的标准，如实体肿瘤疗效评价标准RECIST、PERCIST。

　　有效定义为：CR+PR+SD。

　　完全缓解CR、部分缓解PR、疾病稳定SD、疾病进展PD。

　　肿瘤标志物变化、功能性成像参数变化应作为参考因素进行分析评价。

　　七、统计学考虑

　　(一)总体要求

　　临床试验方案中的统计学考虑应包含临床方案的设计、设计类型、样本量的计算参数、检验方法、检验水准等内容。

　　为了保证受试者的安全性和数据的完整性，建议采用中央登记系统入选受试者。

　　(二)样本量的要求

　　为确保临床试验的可靠性，应规定接受临床试验的最小入组样本量，最小样本量的计算应符合统计学原则。

　　考虑到在临床试验过程中可能出现受试者脱落，在最小样本量基础上，需按照可能的预期脱落率增加受试者入组样本量。

　　应规定不同解剖区域受试者的最小入组样本量，并说明理由。由于放疗导致的不良反应的发生与解剖区域关系密切，在患者入组时，各部位的受试者应尽可能均衡分布。

　　应规定不同粒子种类、不同扫描方式(扫描束、散射束)、不同机架旋转/固定角度的最小入组样本量，并说明理由。

　　(三)有效性评价样本量计算

　　如果选择单组目标值试验，要求双侧显著性水平为0.05，把握度应为80%或以上。

　　例如：

　　假设试验组预期有效率为95%，目标值设为80%，双侧显著性水平为0.05，把握度80%，根据统计学计算，需要入组42例受试者。考虑10%脱落，共需要47例受试者。

　　若CTCAE 3级急性毒性反应的比例超过5%、或出现4级、5级急性毒性反应，临床试验失败。

　　八、不良事件报告及应采取的措施

　　在临床试验过程中发生的任何不利的医学事件以及非预期的症状，包括异常的试验发现，均被定义为不良事件。

　　临床试验中的任何不良事件(包括3个月内死亡率)，无论是否与质子/碳离子治疗系统相关，均需进行详细记录。记录内容包括受试者信息、不良事件类型、发生的时间、频率、严重程度、所处的治疗阶段(例如：治疗中第几天或治疗后第几天)、和质子/碳离子治疗系统的关系等，并对不良事件的原因进行综合分析，说明采取的处理措施、处理结果。

　　不良事件和质子/碳离子治疗系统的关系，可分为以下五类：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关。

　　九、临床试验受试者随访

　　所有受试者应在开展临床试验的医疗机构进行随访，临床试验结束后仍需进行定期随访。

　　不同疾病在临床试验方案中明确随访的频率及随访要求，以下作为参考：

　　(一)随访的时间和频率

　　放射治疗期间，至少每周观察并记录受试者情况;

　　放射治疗结束后至6个月，至少每个月随访1次;

　　放疗结束后6个月至1年，至少每3个月随访1次;

　　放疗结束后的第2、3年，至少每6个月随访1次;

　　放疗结束后的第4、5年，至少每1年随访1次。

　　(二)随访要求

　　受试者的随访应当包括安全性及有效性评价。

　　受试者的一般情况，建议使用国际通用的评分方法评价。

　　临床症状和体征的变化，应记录临床表现、肿瘤改善情况(影像学检查、实验室检验数据)等，并进行综合分析。

　　十、临床试验质量控制

　　临床试验质量控制应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》要求。

　　应制定规范的临床治疗标准操作规程，治疗流程中病人摆位和体位配对要有标准操作流程和质量控制，并严格按照标准操作流程执行。

　　为保证临床试验的质量，可以组织独立于临床试验、并具有相应培训和经验的核查员对临床试验开展情况进行核查，评估临床试验是否符合试验方案的要求。

　　十一、临床试验方案的调整

　　临床实验方案一旦审查获批，一般不可调整。确需进行方案调整时，应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》要求。

　　十二、临床试验方案的偏离

　　临床试验方案在执行过程中，通常不应该出现与临床试验方案的偏离。

　　放疗中出现每次中断1天，出现5次以上，或每次中断2天，出现2次以上的疗程中断视为方案偏离。

　　出现临床试验方案偏离时，须结合试验方案的设计及受试者中断放疗的实际情况，请相关专家就符合方案的数据集、安全数据集等进行评估。

　　发生因技术原因导致的预期治疗不能完成的情况，或因受试者拒绝继续治疗，无法获得所需要的数据等情况，所涉及的受试者的数据均应保留。

　　发生严重不良事件导致的受试者治疗必须停止的情况时，须重新评估临床试验是否能够按照计划继续执行。

　　十三、临床试验总结报告

　　参照《关于发布《医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本》等六个文件的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2016年第58号)中附件5《医疗器械临床试验报告范本》的要求编写临床试验报告。

　　临床试验总结报告提交之后仍需对治疗后6个月、1年、2年、5年的情况进行总结，包括受试者详细信息、病种、粒子类型、治疗剂量、副作用情况、肿瘤局控率、复发率、生存期和不良事件等，并和光子治疗效果进行对比，关注碳离子治疗的情况。

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