FDA注册对进口医疗器械产品的要求及应对措施

　　　美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration简称 FDA)隶属于美国卫生部，是由美国国会和联邦政府授权，专门从事食品、药品、化妆品、生物制品、医疗器械、具辐射电子产品管理的机构。FDA的职责是通过实施美国《联邦食品、药品和化妆品法》、《公平包装和标识法》、《公众健康服务法》、《医疗器械安全性法规》、《医疗器械修正案》等法律法规，确保美国市场上所有的食品、药品、化妆品和医疗器械等对人体安全有效。进口商品和美国国内产品同样必须符合美国FDA的相关法律要求。我国每年有大量医疗器械产品因不符合FDA相关规定和要求而被拒绝进口，产品滞留海关、被罚没或被强制返运，给国内出口和生产企业带来巨大的经济损失。为此，了解FDA关于医疗器械的要求和规定，对于促进企业医疗器械产品出口美国具有积极的意义。

　　1 美国关于医疗器械的定义、分类和分级

　　1.1 医疗器械的定义

　　在美国，医疗器械的种类有数千种之多，小到隐形眼镜、医用手套、手术刀、按摩器、心脏起搏器、体温表、电热垫、压舌片、轮椅等，大到B超机、洗肾机、螺旋CT机等各种专业医疗器械。凡与医疗保健有关，而非药品的产品皆属医疗器械的范畴。《联邦食品、药品和化妆品法》201(h)节对“医疗器械”(Medical Device)的定义为：

　　“仪器、设备、工具、机械、装置、植入物、体外用试剂，或其它相似或相关物品，包括组件、零件或附件。所有这些：

　　—— 为《美国国家处方集》或《美国药典》或它们的增补件中所认可;

　　—— 预期用于人或动物疾病或其它症状的诊断，或用于疾病的治疗、缓减、处理或预防，或者

　　—— 预期影响人体或动物的身体结构或任何功能，但不通过体内或体表的化学作用，不依赖代谢来达到其预期目标”。

　　符合以上定义的产品都被看作医疗器械，这类产品要在美国市场销售就必须得到FDA认可。根据以上定义，医疗器械作为维护健康的产品，不包括旨在通过在人体内外的化学反应或是新陈代谢治疗疾病的产品;通过化学反应或是新陈代谢发挥作用的产品是药品。

　　1.2 医疗器械分类

　　《美国联邦法规法典》21CFR 862～892中对大多数医疗器械做了分类和描述，共包括16大类、1700多种类型的医疗器械。21CFR 862～892法规中对每一种医疗器械给出了包括预期用途在内的一般描述、所属级别(Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级)及市场要求等信息。16大类医疗器械类别名称见表1：

表1  医疗器械分类表

　　1.3 医疗器械的分级

　　美国把医疗器械分为三级：Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级。

　　1.3.1 Ⅰ级医疗器械——普通管理

　　Ⅰ级医疗器械的设计通常比Ⅱ级和Ⅲ级医疗器械简单，且使用的潜在危险性较小，例如弹性绷带、检诊手套、手持外科器械属于Ⅰ级医疗器械。美国对Ⅰ级医疗器械给予最低程度的管理和监督。Ⅰ级医疗器械与Ⅱ级、Ⅲ级医疗器械一样，都需遵守医疗器械的普通管理规定。医疗器械的普通管理包括企业注册、产品登记、良好制造规范(GMP)要求、标签要求和上市前通知(pre-market notification，PMN，510(k))。

　　1.3.2 Ⅱ级医疗器械——强制执行性能标准

　　Ⅱ级医疗器械是指单独依靠医疗器械的普通管理不足以确保医疗器械的安全性和有效性，而采取一些例如强制执行性能标准等特殊管理措施可以提供相应的安全和有效性保证。例如，动力轮椅、输液泵、外科用消毒盖布等属于Ⅱ级医疗器械。Ⅱ级医疗器械除了遵守医疗器械的普通管理规定外，还必须遵守医疗器械的强制执行的性能标准。

　　1.3.3 Ⅲ级医疗器械——上市前批准(Pre-market Approval，PMA)

　　Ⅲ级医疗器械是管理最严厉的医疗器械，是指通过普通管理和强制执行性能标准仍不能确保医疗器械的安全和有效性。Ⅲ级医疗器械包括一些用于支撑和延续人体生命、或对人身健康具有重要的保护作用、或具有较大程度潜在风险的医疗器械。Ⅲ级医疗器械上市前通常需要向FDA办理上市前批准(Pre-market Approval，PMA)，通过科学的评估以确保其安全有效。例如Ⅲ级医疗器械中的心脏瓣膜置换器械、乳房填充硅胶、植入式小脑刺激器需要办理上市前批准。

　　2 FDA监管医疗器械的机构概况和职能

　　美国医疗器械监督和管理的机构包括美国商务部、FDA和美国医疗卫生工业制造商协会，三个部门在各自的职能范围内工作，互相配合。但是根据《联邦食品、药品和化妆品法》,医疗器械监管的主要机构是FDA。在监管医疗器械时，FDA也常与美国职业卫生与安全署、美国海关及美国核能管理委员会等机构协调合作。

　　在FDA内部，医疗器械和辐射卫生中心(CDRH)负责对医疗器械的监管工作，CDRH对医疗器械监管的主要职能包括：制定和执行国家计划来确保医疗器械的安全、有效和标签的真实性;对医疗器械的研究成果和上市申请进行评审;制定医疗器械的性能标准和良好制造规范(GMP)并督促执行等。

　　医疗器械监管另一重要职能是现场检查，现场检查由FDA事务调整办公室负责执行。CDRH和事务调整办公室在各自的职责范围内相互合作，确保美国国产和进口医疗器械的安全、有效和标签真实性。

　　3 FDA监管医疗器械的法律法规

　　FDA对医疗器械监管的法律包括《联邦食品、药品和化妆品法》、《公平包装和标识法》、《医疗器械安全性法规》、《医疗器械修正案》。根据这四部法律，FDA制定了大量的技术法规，汇编于《美国联邦法规法典》(CFR)第21篇的第800～900部分，其中21CFR 862～892法规给出了16大类医疗器械的一般描述、所属级别及市场要求等信息，在上表“医疗器械分类表”中列出。其余技术法规见表2：

　　表2 FDA关于医疗器械的技术法规

　　FDA对医疗器械的上市前管理包括普通管理、强制执行性能标准要求和上市前批准。

　　4.1 医疗器械的普通管理

　　医疗器械的普通管理包括企业注册、产品登记、良好制造规范(GMP)要求、标签要求和上市前通知(pre-market notification，PMN，510(k))。Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级医疗器械都需遵守医疗器械的普通管理规定。

　　4.1.1 企业注册

　　企业注册是指计划进入美国市场销售的医疗器械生产和销售企业需要向FDA注册进行。通过企业注册可向FDA提供医疗器械的生产设备和进口商的地点等信息。21CFR807法规对企业注册做出了规定，企业注册不收取任何费用。企业注册并非意味着FDA已批准了企业产品的上市前许可。除非特许，否则医疗器械在进入美国市场销售前必须办理上市前清关。所有欲将其产品推入美国市场的医疗器械生产和销售企业都必须向FDA注册。需要向FDA注册的企业类型包括：

　　(1)生产商——从事医疗器械的生产、准备、宣传、组装、装配或加工的企业的所有者/经营者，包括生产商、合同生产商、设计开发商、产品开发商、重新包装商、重贴标签者、一次性用品的重新加工者、重新制造企业、直接销售给最终用户部件或附件的制造商。

　　(2)最初进口商——最初进口商需要进行企业注册，但不需要按FDA2892表格进行医疗器械产品登记。批发商由于不涉及医疗器械的制造、重包装、加工或再贴标签，因此不需要向FDA注册。

　　(3)外国企业(生产商或出口商)——参与向美国出口医疗器械的生产、准备、宣传、合成或加工的外国企业(包括合同生产商与合同消毒商)需要填写FDA2891表格向FDA进行企业注册。外国企业必须同时把出口到美国的产品通过填写FDA2892表格向FDA进行登记。

　　外国生产企业必须雇用一个美国代理商为其服务。很多外国企业认为很难找到美国代理商，为了方便外国企业，FDA在其官方网站(www.fda.gov)上为外国企业提供了可供选择的美国代理商的数据库。任何想成为外国企业的美国代理商的个人都可以把其姓名、地址、联系方式直接输入数据库。FDA只是提供这项服务，并不负责对想成为代理商的个人的能力、经验、收费额等进行评审。

　　从2002年2月11日起，所有外国企业还必须把其在美国的代理商的名称、地址、电话号码、传真号码、电子邮箱的信息提供给FDA。美国代理商不能使用邮政信箱作为地址，也不能使用代为接听的公用电话。

　　在企业递交注册申请表的30～90天内，FDA将发放企业注册号码。

　　4.1.2 产品登记

　　大多数医疗器械企业在向FDA进行企业注册的同时必须向FDA列出用于商业销售及用于出口的产品，这个过程即为产品登记。21CFR807法规对产品登记作出了规定和要求。值得注意的是，产品登记并不是FDA对产品的批准。除非特许，否则医疗器械产品进入美国市场用于商业销售前都需要办理上市前清关。向FDA办理产品登记不收取费用。

　　参与医疗器械的制造、准备、宣传、合成、装配或加工的企业的所有者/经营者，必须在医疗器械进入美国市场用于商业销售的30天内填写FDA2892表格向FDA进行产品登记。包括生产商、重包装者、重贴标签者、设计开发商、一次性用品的重新加工者、重新制造企业、出口医疗器械的美国生产商、直接销售给最终用户部件或附件的制造商。外国生产商必须在产品进入到美国之前进行产品登记。

　　4.1.3 良好制造规范(GMP)要求

　　良好制造规范(GMP)规定于《联邦食品、药品和化妆品法》第520节的质量体系法规中。GMP法规要求计划在美国市场上进行商业销售的国内、外医疗器械企业需建立一个包括设计、生产、包装、标识、贮存、安装、服务等内容的质量体系。法规要求：各种医疗器械应建立规范及管理文件;医疗器械的设计应符合规范中规定的要求;医疗器械应在质量体系规定下制造;最终的医疗器械产品应符合规范中的要求;医疗器械应被正确地安装、检验和对外服务;应对投诉进行处理。质量体系法规有助于确保医疗器械使用时的安全和有效。FDA通过监测问题医疗器械的数据、及检查医疗器械企业的操作记录来确定企业是否遵守了质量体系法规中的GMP要求。

　　4.1.4 医疗器械的标签要求

　　医疗器械标签的要求主要规定于21CFR 801和809法规中。

　　(1)医疗器械标签上应该标示的内容包括：

　　a)企业名称和地址;

　　b)医疗器械的预期用途;

　　c)充分的使用说明;

　　d)其他说明。

　　(2)医疗器械错误的标识方法

　　a)标签是假的或有误导性;

　　b)标签中没有生产商、包装商和分销商的名称和地址，没有准确地说明产品的数量、重量和尺寸;

　　c)缺乏充分的说明：包括特定条件下的警告说明;儿童使用时的注意事项;不安全的使用剂量、方法和持续时间;

　　d)没有显著清楚地陈述其他必要的内容;

　　e)疗效说明没有事实根据;

　　f)虚构证明文件。

　　4.1.5 上市前通知(pre-market notification，PMN，510(k))

　　对于任何医疗器械，即使市场上已有相似产品，但对于某一生产企业而言是新产品，第一次在美国上市，或同类产品以前曾上市，但有重大或实质改变者，都必须在上市前90天内向FDA通知，称为上市前通知(PMN)。上市前通知(PMN)是在《联邦食品、药品和化妆品法》的第510节第k条中规定的，因此也称为“510(k)”。

　　上市前通知(PMN，510(k))要求企业呈报的信息能说明准备上市的医疗器械产品与已合法上市的其它产品在安全性和有效性上是否实质等同(Substantially Equivalent, SE)。

　　实质等同的含义包括:

　　(1)准备上市的医疗器械与已合法上市的医疗器械具有相同的预期用途和相同的技术特征;或者

　　(2)准备上市的医疗器械与已合法上市的医疗器械具有相同的预期用途，虽不具有相同的技术特征，但不会引起安全性和有效性上的新问题，即安全性和有效性等同。

　　FDA对上市前通知审查批准后，医疗器械才可以在市场上销售。

　　《联邦食品、药品和化妆品法》513(d)(2)(A)节授权FDA免除Ⅰ级、Ⅱ级医疗器械中特定类型产品的上市前通知(PMN，510(k))的要求。迄今为止，FDA已经对800多种Ⅰ级医疗器械和60多种Ⅱ级医疗器械免除了上市前通知(PMN，510(k))的要求。

　　4.2 医疗器械的强制执行性能标准要求

　　Ⅱ级和Ⅲ级医疗器械必须遵守医疗器械的性能标准要求。医疗器械的性能标准规定的内容包括：

　　(1)医疗器械的性能特性;

　　(2)医疗器械的设计、结构、组成和属性，以及其与电力系统、其他设备连接的兼容性等;

　　(3)适合于医疗器械的生产制造方法和质量控制程序;

　　(4)检验的方式，由制造商对医疗器械的抽检或全检，和FDA或第三方对其的检验;

　　(5)检验结果的发布;

　　(6)制造商给买方或FDA提交医疗器械符合相应性能标准的证明;

　　(7)对医疗器械销售、流通范围的规定;

　　(8)标签的形式、内容和使用。

　　4.3 医疗器械的上市前批准(Pre-market Approval，PMA)

　　上市前批准是指FDA对Ⅲ级医疗器械的安全性和有效性进行科学评审的过程。FDA认为仅通过普通管理和强制执行性能标准要求并不能确保Ⅲ级医疗器械的安全性和有效性。根据《联邦食品、药品和化妆品法》515节规定，Ⅲ级医疗器械上市前必须获得FDA的上市前批准(PMA)。

　　上市前批准(PMA)是FDA要求最严格的医疗器械上市申请方式，医疗器械上市前必须获得FDA对其PMA申请的批准。只有当FDA认为PMA申请中包含了充分有效的科学证据、能确保医疗器械的安全性和有效性，FDA才会批准PMA申请。FDA对PMA的评审时间至少为180天。

　　上市前批准(PMA)申请资料的撰写必须建立在科学的基础上，例如必须具有有效的临床数据、科学的分析和依据，否则将会延误FDA对其的评审周期及影响FDA对其的批准。

　　5 FDA对医疗器械上市后的管理和监督

　　5.1 医疗器械的跟踪制度

　　生产商需要对特定医疗器械从生产到销售的系列过程进行跟踪。当医疗器械对健康引起严重危险、FDA签发召回令后，跟踪信息可对商业销售的医疗器械进行迅速定位，有利于医疗器械召回的实施。FDA可依法命令生产商建立医疗器械跟踪计划、对所生产特定的Ⅱ级、Ⅲ级医疗器械进行跟踪，并深入到患者使用的层次。

　　医疗器械生产商必须建立医疗器械跟踪的标准操作程序(SOP)文件。需要执行跟踪要求的Ⅱ级和Ⅲ级医疗器械的种类包括：

　　(1)当出现故障时会对健康产生严重不良后果的医疗器械;

　　(2)用于植入人体超过一年的器械;

　　(3)用于延续或维持生命的体外器械。

　　5.2 医疗器械的上市后监督制度

　　根据《联邦食品、药品和化妆品法》522节规定，FDA可以要求相关生产商执行医疗器械的上市后监督。医疗器械的上市后监督是指生产商主动、系统、科学、有效地收集已上市医疗器械的数据、并对数据及其他信息进行分析和判断，通过数据的分析可以显示不可预测的不良事件，以及预期不良事件的实际发生率，还可以提供保护公众健康的其他信息。

　　FDA要求相关Ⅱ级和Ⅲ级医疗器械的生产商开展上市后监督，这些Ⅱ级和Ⅲ级医疗器械种类与实施医疗器械跟踪的种类相同，包括：当出现故障时会对健康产生严重不良后果的医疗器械;用于植入人体超过一年的器械;用于延续或维持生命的体外器械。

　　生产商开展上市后监督的相关程序和规定包括：

　　(1)FDA对生产商递交的医疗器械材料进行审查，对需要开展上市后监督的生产商发出开展上市后监督的命令。

　　(2)在接到FDA命令的30天内，生产商向FDA提交开展上市后监督的计划。

　　(3)FDA在收到生产商递交的监督计划之后60天内对监督计划做出评审。

　　(4)监督计划通过FDA评审的生产商应按所确定的计划开展上市后监督。

　　(5)生产商应向FDA提交上市后监督的中期和最终报告。

　　5.3 医疗器械报告(MDR)制度

　　从1984年12月13日开始，FDA关于医疗器械报告(MDR)的法规要求企业在接到医疗器械事故、引起严重伤害或者死亡的投诉时应该向FDA报告。1996年7月31日，适用于使用者和医疗器械生产商的新的医疗器械报告法规开始生效，从此医疗器械的国外生产商也必须遵守FDA的医疗器械报告的规定。

　　表3 生产商需向FDA提交医疗器械报告(MDR)的要求

　　5.4 医疗器械的召回制度

　　医疗器械的召回是指对违反FDA执行的法律的医疗器械产品进行迁移和修正。医疗器械的召回通常由生产商自动执行，但在少数情况下，生产商或进口商没有对危害健康的医疗器械主动实施召回，则FDA会行使医疗器械召回权力、向企业签发召回令。生产商和进口商开展召回后，需向FDA报告医疗器械的迁移和修正的情况。

　　6 促进我国医疗器械产品出口的措施建议

　　6.1 努力提高医疗器械生产技术水平，优化产品出口结构

　　我国除超声聚焦等少数技术处于国际领先水平外，医疗器械的总体水平与国外存在着较大的差距。首先，我国生产的医疗器械大多数是附加值较低的常规中低档产品，而临床上所需的高、精、尖医疗器械与新型实用医疗设备多数需进口。此外，从我国医疗器械产品出口结构上也能看出我国医疗器械技术水平的差距，例如我国出口美国的多为卫生材料、传统常规器械、小型器械等劳动密集型产品，出口利润率较低，而高科技含量、高附加值的大型设备出口较少。

　　而研究开发高技术含量、高经济附加值的大型医疗设备，提高产品出口利润率是增加医疗器械出口效益的一条重要途径。为此，国家应对医疗器械产业结构进行调整优化：从常规的产品生产发展到覆盖各种门类的高科技产品的生产;从简单的代工生产发展到拥有自主品牌和自主知识产权的整机生产;鼓励生产企业联合兼并，尽快实现规模化生产，以提高生产集中度和市场占有率，促进医疗器械工业的发展。国家还应加大力度，扶持发展高科技含量、拥有核心技术(如超声聚焦刀等)及具有自主知识产权和自主品牌的医疗器械产品的出口，使我国医疗器械在国际市场上获得更多的发展空间。

　　6.2 积极推动实施医疗器械GMP

　　为确保医疗器械的安全有效，各国政府纷纷通过立法加强对医疗器械生产企业的监督管理，如美国FDA所执行的GMP法规要求计划进入美国市场的国内、外医疗器械企业需建立一个包括设计、生产、包装、标识、贮存、安装、服务等内容的质量体系;欧盟也采用欧共体医疗器械指令等法规来对医疗器械生产企业提出法规要求。

　　为了使对医疗器械生产的监督管理尽快与国际接轨，便于国际交流和贸易往来，国家食品药品监督管理局已经开始制定我国医疗器械的GMP规范。2006年5月，国家食品药品监督管理局开始对《医疗器械质量体系管理规范》总则进行征求意见，2006年7月开始对《医疗器械质量体系管理规范 无菌医疗器械实施指南》与《医疗器械质量体系管理规范 植入性医疗器械实施指南》进行征求意见。其中《医疗器械质量体系管理规范》总则(征求意见稿)提出了医疗器械质量体系管理的基本准则，适用于医疗器械的设计开发、生产、安装、销售和服务的全过程。

　　今后，通过推动国内企业实施《医疗器械质量体系管理规范》，不但可强化医疗器械生产的质量管理、保障医疗器械安全有效，还可使国内医疗器械企业更容易获得美国FDA及其他进口国的注册和认可，从而对促进医疗器械的出口具有促进和推动作用。

　　6.3 发展适销对路医械产品、广泛开拓国际市场

　　企业在出口医疗器械之前，即应该对国际医疗器械市场的需求进行分析和预测。如医疗领域的信息化和网络化是今后医疗管理的发展趋势，这个趋势会引发对影像化、数字化等高精尖医疗设备的需求增长。只有生产并出口国际市场适销对路产品，才能取得最大的经济效益。

　　在促进医疗器械出口美国的同时，还应广泛开拓医疗器械出口其他国家的市场。例如，沈阳东软医疗系统有限公司自主研发的CT、磁共振等产品目前已出口美国、意大利、巴西等20多个国家和地区;山东新华医疗器械股份有限公司的医用消毒灭菌设备、钴60治疗机和放射治疗模拟机等产品已出口到45个国家和地区;上海康德莱企业集团年产注射针25亿支，产品远销欧洲、中东、南美、非洲、东南亚等国家和地区，在国内外享有很高的知名度和良好的声誉。

　　6.4 积极转变职能，为企业产品出口提供服务

　　各国对进口医疗器械都有复杂、繁琐的注册、检测、认证要求，国内企业凭借自身力量往往很难全面掌握进口国的这些要求。例如，产品在出口美国过程中，国内医疗器械企业因不了解FDA对医疗器械的登记注册程序和规定，常常造成出口受阻甚至退货。因此，政府部门及行业协会在对医疗器械生产进行行业监督和管理的同时，还应积极转变职能，为医疗器械企业的出口提供支持和服务，如向企业宣传和培训关于国外对进口医疗器械的注册程序和法规标准要求。相关行业协会作为中介机构，应当积极组织涉诉企业应对国际贸易纠纷，当好政府与企业间的桥梁。

　　海关部门对于医疗器械产品的归类和界定，直接关系到医疗器械的出口退税率，与企业的经济效益有直接的关系。随着出口医疗器械等产品种类的日益增多，国家有关部门应该对《海关进出口税则》进行动态跟踪，对不适合于产品进出口的税则号进行适时修订，以避免产品出口报关时将医疗器械与其他产品相混淆。另外，复杂的出口退税程序、较长的办理时间往往会影响企业资金的流转，对于类似不利于医疗器械出口的因素，国家应采取相应措施进行改善。

　　6.5 尽快获得医疗器械国际互认

　　目前国际上对医疗器械的管理主要包括两个层面：一是质量管理体系要求，如ISO13485：2003《医疗器械质量管理体系 用于法规的要求》和ISO9001，许多国家要求医疗器械企业必须通过相关质量体系认证;二是各国的医疗器械产品管制法规，如美国的FDA510K，欧盟的AIMD 90/385/EEC《活性可移植的医疗设备指令》、93/42/EEC《医疗设备指令》、IVD98/79/EEC《(INVITVO)医疗设备指令》等。各国关于进口医疗器械的注册、认证程序相当繁琐。而由于国内的检测报告及相关认证得不到国际社会的认可，为了获得国外注册而不得不花费大量的人力、物力进行重复检测认证，这种状况不可避免地影响了我国医疗器械产品的出口贸易。

　　实现国与国之间医疗器械认证的相互承认，是医疗器械国际贸易发展的必然要求。我国相关政府部门和行业协会应与国外相应机构沟通协调，让国际社会能够认可中国有关机构的注册或认证，如包括国家食品药品监督管理局的医疗器械注册、国家质检总局的医疗器械制造许可、北京国医械华光认证有限公司(CMD)的质量管理体系认证和医疗器械产品认证等，减少企业开拓国际市场所需要的各种重复性认证，以降低企业成本，使产品更加快捷地进入国际市场。
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